Η χημειοπροστασία έναντι του καρκίνου ορίζεται ως η χρήση φυσικών, συνθετικών ή βιολογικών χημικών παραγόντων που αναστρέφουν, καταστέλλουν ή αποτρέπουν την εξέλιξη της καρκινογένεσης σε διηθητικό καρκίνο (πρωτοκαθορίστηκε από τον Sporn το 1976). Η επιτυχία αρκετών πρόσφατων κλινικών δοκιμών για προστασία έναντι του καρκίνου σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου δείχνει ότι η χημειοπροστασία είναι μια λογική και ελκυστική στρατηγική.

Οι πρωτογενείς στρατηγικές προστασίας έχουν σκοπό να αποτρέψουν εξ’ αρχής κακοήθειες σε έναν κατά τ’ άλλα υγιές πληθυσμό. Αυτά τα άτομα ίσως έχουν χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου, όπως ιστορικό καπνιστή ή συγκεκριμένες γενετικές μεταλλάξεις προδιαθέτοντας τους στην ανάπτυξη καρκίνου. Η δευτερογενενής προστασία εμπλέκει ασθενείς οι οποίοι έχουν γνωστές προκακοήθεις βλάβες (π.χ. αδενώματα του παχέoς εντέρου) και προσπαθούν να αποτρέψουν την εξέλιξη τους σε καρκίνους. Η τριτογενής προστασία επικεντρώνεται στην αποτροπή δεύτερων πρωτογενών όγκων (Second Primary Tumors, SPTs) σε ασθενείς που θεράπευσαν τον αρχικό τους καρκίνο ή σε άτομα που οριστικά θεράπευσαν τις προκακοήθεις βλάβες τους.

Οι δοκιμές χημειοπροστασίας βασίζονται στην υπόθεση ότι η διακοπή της βιολογικής διαδικασίας που εμπλέκεται στην καρκινογένεση, θα αναστείλει αυτήν την διαδικασία και θα μειώσει τα περιστατικά του καρκίνου. Αυτή η υπόθεση παρέχει ένα πλαίσιο για τον σχεδιασμό και την αξιολόγηση των δοκιμών χημειοπροστασίας, συμπεριλαμβανομένης της λογικής για την επιλογή των παραγόντων που πιθανόν αναστέλλουν βιολογικές διαδικασίες και την ανάπτυξη ενδιάμεσων δεικτών που σχετίζονται με την καρκινογένεση.   
 
Η ανάπτυξη ενδιάμεσων δεικτών για δοκιμές χημειοπροστασίας είναι κρίσιμη. Η μείωση στα περιστατικά του καρκίνου ανάμεσα στους πληθυσμούς που λαμβάνουν χημειοπροστατευτική παρέμβαση ίσως χρειαστεί χρόνια για να αξιολογηθεί. Ο έλεγχος των ενδιάμεσων δεικτών που σχετίζονται με την μείωση των περιστατικών καρκίνου θα επέτρεπε μια πιο δραστήρια αξιολόγηση των ουσιαστικά ενεργών χημειοπροστατευτικών παραγόντων. Οι προκακοήθεις βλάβες είναι μια σημαντική πηγή ενδιάμεσων δεικτών (σχήμα 4.1). Αν η εξαφάνιση αυτών των βλαβών μπορεί να συσχετιστεί με μείωση των συμβάντων καρκίνου, τότε οι δείκτες προκακοήθειας μπορεί να υπηρετήσουν σαν ενδιάμεσα σημεία για δοκιμές χημειοπροστασίας.

Δείτε παράγοντες που προωθούν την καρκινογένεση και τον ρόλο της χημειοπροστασίας  
 

 ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ
Ένας αριθμός από παράγοντες που προέρχονται από την διατροφή ή από φάρμακα έχουν  θεωρηθεί σαν δυναμικοί παράγοντες για τη χημειοπροστασία έναντι του καρκίνου του προστάτη. Περιλαμβάνουν τις βιταμίνες Α, C, D και Ε, συστατικά της σόγιας, το λυκοπένιο, το σελήνιο και τους αναστολείς της 5α-ρεδουκτάσης. Σε σχέση με την διατροφική σημασία, η πρόσληψη λίπους μπορεί επίσης να εμπλέκεται. Πρέπει να σημειωθεί ότι πολλοί από αυτούς τους παράγοντες εμφανίζουν αντιοξειδωτική δράση. 

Υπάρχει ισχυρή απόδειξη από προ-κλινικά μοντέλα και ανθρώπινους ιστούς, που εμπλέκει τα ενεργά είδη οξυγόνου (reactive oxygen species, ROS) σαν δυναμικούς στόχους κατά την διάρκεια της καρκινογένεσης στον προστάτη. Τα ενεργά είδη οξυγόνου, που μπορεί να παράγονται ενδογενώς ή εξωγενώς, σχετίζονται με την καρκινογένεση και την εξέλιξη του καρκίνου σε πολλούς ιστούς. Τα ενεργά είδη οξυγόνου είναι ικανά να προκαλέσουν οξειδωτική βλάβη σε σημαντικά κυτταρικά μόρια όπως λιπίδια, πρωτεΐνες και σε πυρηνικό ή μιτοχονδριακό DNA. Όπως τα περιστατικά του καρκίνου του προστάτη, έτσι και η αυξημένη παραγωγή ενεργών ειδών οξυγόνου και τα μειωμένα επίπεδα αντιοξειδωτικών και ενζύμων που παράγουν αντιοξειδωτικά φαίνεται ότι εξαρτάται από την ηλικία. 
 
Βιταμίνη Ε
Η βιταμίνη Ε είναι ο γενικός όρος για όλες τις τοκοφερόλες και τοκοτριενόλες, εκ των οποίων η α-τοκοφερόλη αποτελεί την πιο βιολογικά ενεργή μορφή. Αν και η γ-τοκοφερόλη συνεισφέρει σημαντικά στο περιεχόμενο σε βιταμίνη Ε των τροφών, η α-τοκοφερόλη είναι το πιο αποτελεσματικό λιποδιαλυτό αντιοξειδωτικό. Η α-τοκοφερόλη βρίσκεται στα έλαια των λαχανικών, σε σπόρους και καρύδια. Είναι σήμερα κοινά παραδεκτό ότι η βιταμίνη Ε είναι ένα κύριο αντιοξειδωτικό στα κύτταρα, ικανό να αναστείλει την υπεροξείδωση των λιπιδίων, με την δυναμική για ένα ευρύ φάσμα αντικαρκινικών ιδιοτήτων. Μελέτες έχουν δείξει τη συσχέτιση της βιταμίνης Ε με τον κίνδυνο για καρκίνο του προστάτη. Μια μελέτη με 2.974 άνδρες με 17-ετή παρακολούθηση έδειξε ότι χαμηλά επίπεδα βιταμίνης Ε στο ορό σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο για καρκίνο του προστάτη. In vitro εργασία που εκτελέστηκε σε καρκινικές προστατικές κυτταρικές σειρές, έχει δείξει ότι η βιταμίνη Ε αναστέλλει την ανάπτυξη αυτών των κυττάρων.

Σελήνιο  
Το σελήνιο είναι ένα απαραίτητο ιχνοστοιχείο της διατροφής. Αν και ο μηχανισμός δράσης δεν έχει κατανοηθεί πλήρως, το σελήνιο μπορεί να δράσει σαν αντιοξειδωτικό. Η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης, ένα ένζυμο που προστατεύει το κύτταρο από οξειδωτική βλάβη είναι γνωστό ότι εξαρτάται από το σελήνιο.  In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι το σελήνιο έχει ανασταλτικές επιδράσεις σε κυτταρικές σειρές DU 145. Τα DU 145 κύτταρα αναπαριστούν μια ανθρώπινη προστατική κυτταρική σειρά μη-ευαίσθητη στα ανδρογόνα που καθιερώθηκε από καρκινικά κύτταρα που λήφθηκαν από μετάσταση στα οστά.  Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη 1.312 ασθενών ελεγχόμενη από ψευδοφάρμακο, βρέθηκε ότι το σελήνιο μειώνει σημαντικά τα περιστατικά του καρκίνου του προστάτη. Πιο συγκεκριμένα, η μείωση των περιστατικών του καρκίνου του προστάτη της ομάδας που λάμβανε συμπληρώματα σεληνίου ήταν τρεις φορές μεγαλύτερη.

Λυκοπένιο   
Το λυκοπένιο είναι το κυρίαρχο καροτινοειδές που βρίσκεται στην τομάτα. Είναι επίσης το κυρίαρχο καροτινοειδές που βρίσκεται σε φρούτα όπως  το γκρέιπφρουτ. Στις περισσότερες κοινωνίες, η τομάτα αποτελεί την κύρια διατροφική πηγή λυκοπένιου. Η αντιοξειδωτικές ιδιότητες του λυκοπένιου χαρακτηρίζονται από την ικανότητα εκκαθάρισης ελευθέρων ριζών. Αυτός ο μηχανισμός μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο για καρκίνο με προστασία του DNA και των μεμβρανικών λιπιδίων από οξείδωση από ελεύθερες ρίζες. Ένας αριθμός από επιδημιολογικές μελέτες έχει προτείνει ότι το λυκοπένιο μπορεί να είναι ωφέλιμο στην μείωση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του προστάτη. Η πρώτη μελέτη τέτοιου είδους ανέφερε 50% μικρότερο κίνδυνο για τα υψηλότερα έναντι των χαμηλότερων επιπέδων λυκοπενίου στον ορό χωρίς όμως τα αποτελέσματα να είναι στατιστικά σημαντικά, λόγω του περιορισμένου αριθμού περιπτώσεων ελέγχου. Μια επόμενη μελέτη αναγνώρισε ότι αυξημένη κατανάλωση τομάτας σχετίζεται με στατιστικά σημαντικό μειωμένο κίνδυνο για καρκίνο του προστάτη σε ομάδα ανδρών. Μια επίσης τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή διεξάχθηκε με συμπληρώματα λυκοπενίου δυο φορές την ημέρα σε 26 άνδρες με πρώιμο καρκίνο του προστάτη για μια περίοδο τριών εβδομάδων πριν από την ριζική προστατεκτομή.  Στατιστική ανάλυση έδειξε μια μείωση στα επίπεδα PSA ορού και μια μείωση στην ιστολογική διάχυση του προστάτη με υψηλού βαθμού προστατική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία, στο τμήμα που εφαρμόστηκε θεραπευτική δοκιμή. Επιπλέον, μετρήθηκαν τα επίπεδα του οξειδωτικού DNA συνδέσμου, 8-υδρόξυ-δεοξυγουανοσίνη (8-OH-dG), σε λευκοκύτταρα αίματος και προστατικό ιστό πριν και μετά από την θεραπευτική παρέμβαση. Σημαντικές μειώσεις στα επίπεδα 8-OH-dG συνδέσμων παρατηρήθηκαν στα λευκοκύτταρα του αίματος και τον προστατικό ιστό ως αποτέλεσμα της παρέμβασης της τάξης του 20% στα κύτταρα του αίματος.

 Βιταμίνη D   
Στον άνθρωπο, η φυσιολογικά ενεργή μορφή της βιταμίνης D λαμβάνεται κυρίως με δύο τρόπους. Πρώτον, η ανενεργή μορφή που λαμβάνεται από την διατροφή μετατρέπεται σε ενεργή ακολουθώντας υδροξυλίωση στο ήπαρ και τους νεφρούς. Δεύτερον, η ανενεργή μορφή μπορεί επίσης να υποστεί αρχική ενεργοποίηση όταν το δέρμα εκτίθεται σε υπεριώδες φως. Αν και η βιταμίνη D εμπλέκεται κυρίως στο μεταβολισμό των οστών και του ασβεστίου, μια αρχική συσχέτιση της βιταμίνης D με τον καρκίνου του προστάτη προτάθηκε από μια επιδημιολογική μελέτη που δημοσιεύτηκε το 1990. Σε αυτή την μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας από καρκίνο του προστάτη αυξάνονταν καθώς μειώνονταν η έκθεση σε φως του ηλίου. Ακολουθώντας αυτή την μελέτη,  in vitro πειράματα που εξέταζαν τις επιδράσεις της βιταμίνης D σε ανθρώπινες προστατικές καρκινικές σειρές έχουν δείξει αναστολή την ανάπτυξης.  

Η πρώτη κλινική δοκιμή  με χρήση της βιταμίνης D σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη μη-ευαίσθητου ανδρογόνων απέτυχε να δείξει σημαντική ανταπόκριση. Η υπερασβεστιαιμία σημειώθηκε να είναι η κύρια δυσμενής επίδραση. Μια πιο πρόσφατη κλινική δοκιμή, με χρήση συμπληρωμάτων βιταμίνης D σε 7 ασθενείς στους οποίους υπήρξε πρώιμη επανεμφάνιση καρκίνου του προστάτη ακολουθώντας οριστική θεραπεία έδειξε ότι αν και ο ρυθμός της αύξησης του PSA μειώθηκε σημαντικά, μερικοί από τους ασθενείς ανάπτυξαν υπερασβεστιαιμία. Ανάλογα της βιταμίνης D έχουν αναπτυχθεί που εμφανίζουν να έχουν αντι-πολλαπλασιαστικές επιδράσεις αλλά με λιγότερες δυσμενείς επιδράσεις ως προς την υπερασβεστιαιμία. Αυτά τα ανάλογα ίσως παίξουν ρόλο σε μελλοντικές κλινικές δοκιμές για την χημειοπροστασία έναντι του καρκίνου του προστάτη. 

Διατροφική πρόσληψη λίπους
Η σύνδεση μεταξύ υψηλής διατροφικής πρόσληψης λίπους  και αυξημένων ποσοστών θνησιμότητας από καρκίνο του προστάτη έχει παρατηρηθεί από τις αρχές του 1990. Ο μηχανισμός δράσης της αυξημένης λήψης λίπους που σχετίζεται με τον καρκίνο του προστάτη δεν είναι ξεκάθαρος. Τα λιπαρά οξέα είναι γνωστό ότι αποτελούν πρόδρομους στην βιοσύνθεση προσταγλανδινών και ανδρογόνων που και τα δύο εμπλέκονται στην προστατική καρκινογένεση. Η προσταγλανδίνη Ε2, το κύριο προϊόν της κατάλυσης από την κυκλοξυγενάση 2, έχει δείξει ότι προωθεί την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων του προστάτη σε καλλιέργεια ιστού. Η μείωση της διατροφικής πρόσληψης λίπους μπορεί να είναι ωφέλιμη στη μείωση του κινδύνου για καρκίνο του προστάτη αλλά περαιτέρω κλινικά δεδομένα είναι απαραίτητα για να  διευκρινίσουν αυτόν τον δυναμικό συσχετισμό.

Παράγωγα σόγιας      
Η σόγια και τα παράγωγα σόγιας απαρτίζουν ένα σημαντικό μέρος της διατροφής στην νοτιοανατολική Ασία, χώρες που έχουν χαμηλά περιστατικά καρκίνου του προστάτη σε σύγκριση με χώρες όπου εφαρμόζεται η δυτική διατροφή. Τα κυρίαρχα ισοφλαβονοειδή συστατικά της σόγιας είναι η γενιστεΐνη και η νταϊτζεΐνη (φυτο-οιστρογόνα).
Επιδημιολογικές μελέτες έχουν παρακινήσει την εκτέλεση πειραματικών ερευνών με τη χρήση αυτών των συστατικών. Η  γενιστεΐνη έχει δείξει ότι προωθεί την απόπτωση και ότι αναστέλλει την ανάπτυξη προστατικών καρκινικών σειρών. Σε ζωικά μοντέλα προστατικής καρκινογένεσης, η γενιστεΐνη έχει δείξει επιδράσεις αναστολής της ανάπτυξης.  Η γενιστεΐνη είναι γνωστό ότι ασκεί τις επιδράσεις της μέσα από έναν αριθμό διαφορετικών μηχανισμών, που συμπεριλαμβάνουν την αναστολή τυροσινικών κινασών και την αυξημένη κυτταρική προσκόλληση και αντιοξείδωση.

Αναστολείς της 5α-ρεδουκτάσης
Τα ανδρογόνα παίζουν ρόλο κλειδί στην ανάπτυξη της πλειοψηφίας των προστατικών καρκίνων. Επιδημιολογικές αποδείξεις στην στήριξη αυτού του ισχυρισμού είναι η παρατήρηση ότι ο καρκίνος του προστάτη σπάνια αναπτύσσεται σε άνδρες πριν την εφηβεία. Η φιναστερίδη, ένας αναστολέας της 5α-ρεδουκτάσης, ίσως αποτελεί έναν δυναμικό παράγοντα στη χημειοπροστασία έναντι του καρκίνου του προστάτη. Ο μηχανισμός δράσης του είναι η αναστολή της μετατροπής της τεστοστερόνης σε δίυδροτεστοστερόνη, ένα ανδρογόνο δέκα φορές πιο δυναμικό στην προώθηση της φυσιολογικής και υπερπλαστικής ανάπτυξης του προστατικού ιστού. Πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι η ανάπτυξη του προστατικών καρκινικών σειρών μπορεί να ανασταλεί από αναστολείς της 5α-ρεδουκτάσης όπως η φιναστερίδη.  Αυτή η επίδραση έχει επίσης παρατηρηθεί σε ζωικά μοντέλα.

Δείτε μερικά αντιπροσωπευτικά χημειοπροστατευτικά φυτοχημικά (με τις διαιτητικές τους πηγές)

ΤΟ ΜΙΚΡΟΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΣΑΝ ΣΤΟΧΟΣ ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑΣ

*To μέρος αυτού του άρθρου είναι περισσότερο εξειδικευμένο ως προς τις γνώστικο υπόβαθρο που απαιτεί απο τον αναγνώστη

Η ιδέα ότι το μικροπεριβάλλον ενός αναπτυσσόμενου όγκου είναι κρίσιμος ρυθμιστής της καρκινογένεσης προτάθηκε πρώτη φορά από τον Paget στην γνωστή του υπόθεση του σπόρου και του εδάφους (seed and soil). Πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι η καρκινογένεση και η αγγειογένεση του όγκου είναι αποτέλεσμα όχι μόνο της αλληλεπίδρασης των καρκινικών κυττάρων με ενδοθηλιακά κύτταρα ποικίλης προέλευσης, αλλά ότι το περιβάλλον φυσιολογικό στρώμα, τα κύτταρα φλεγμονής και ο ιστός έχουν επίσης έναν κρίσιμο ρόλο στην κατεύθυνση του σχηματισμού αγγείων αίματος που τρέφουν τον αναπτυσσόμενο όγκο. Αυτή η νέα εκδοχή μιας παλαιότερης υπόθεσης τώρα καθιστά δυνατόν να θεωρηθεί ότι τα στρωματικά κύτταρα με το υπόστρωμα τους, καθώς και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος έχουν σημαντικούς ρόλους στην αγγειογένεση του όγκου και την καρκινογένεση.

Υπάρχει μια διακριτή σειρά από γεγονότα στην φυσιολογική οξεία φλεγμονή και την επιδιόρθωση (σχήμα 4.2.α). Παρ’ όλ’ αυτά τα γεγονότα αποδιοργανώνονται χαοτικά κατά την διάρκεια της χρόνιας φλεγμονής και της καρκινογένεσης (σχήμα 4.2.β). Αυτό το χαοτικό τοπικό μικροπεριβάλλον έχει οδηγήσει στην πρόταση ότι οι όγκοι είναι «πληγές που δεν κλείνουν». Η συνεχής διατάραξη της ομοιοστασίας από τα πολλαπλασιαστικά επιθηλιακά κύτταρα παράγει μια χρόνια φλεγμονώδη αντίδραση, η οποία είναι μια ανεπιτυχής προσπάθεια για επαναφορά ομοιοστασίας μέσω της ανασύστασης του ιστού. Παρ’ όλ’ αυτά οι κλασικοί συμμετέχοντες στην οξεία φλεγμονή (κοκκιοκύτταρα, μακροφάγα, ενδοθηλιακά κύτταρα και ινοβλάστες) που κανονικά οδηγούν στην επούλωση μιας  πληγής μέσω μιας σειράς γεγονότων, αντί αυτού αντιδρούν παράδοξα στην παρουσία δυσλειτουργικών επιθηλιακών κυττάρων προωθώντας την επιβίωσή τους και την αντιγραφή τους. Αυτή η διαδικασία περιλαμβάνει φλεγμονώδης αγγειογένεση. Η συνεχιζόμενη αγγειογένεση καθοδηγούμενη από μυελώδη φλεγμονώδη κύτταρα  αναγνωρίζεται σαφώς σαν ένα σημαντικό συστατικό των δυσλειτουργιών χρόνιας φλεγμονής όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ενώ πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι μπορεί να έχει επίσης έναν ρόλο κλειδί στην εξέλιξη του καρκίνου. Τα επιθηλιακά κύτταρα μπορεί να γίνουν δυσλειτουργικά εάν το μικροπεριβάλλον είναι έντονα διαταραγμένο. Αυτός ο έλεγχος του επιθηλίου από το στρώμα είναι μια προκαθορισμένη κατάσταση στους φυσιολογικούς ιστούς, καθώς τα ενήλικα όργανα δεν αλλάζουν σύνθεση, μέγεθος ή σχήμα από ανεξέλεγκτη ανασύσταση. 

 Επομένως, το μικροπεριβάλλον ίσως είναι ένας πρωταρχικός ενεργός παράγοντας στον καθορισμό του εάν τα δυσλειτουργικά επιθηλιακά κύτταρα θα συνεχίσουν να αναπτύσσονται και να εισβάλουν σε μια συγκεκριμένη τοπική θέση ή εναλλακτικά, να γίνονται μια καλοήθης μικρο-υπερπλασία ή ακόμα και να απαλείφονται. Πρόσφατες παρατηρήσεις προτείνουν ότι ο παρακρινής έλεγχος σε έναν αναπτυσσόμενο όγκο δεν εξαρτάται τόσο πολύ από την ταυτότητα των κυτταρικών του συστατικών αλλά από την φαινοτυπική  έκφραση ειδικών παραγόντων οι οποίοι είτε προωθούν είτε καταστέλλουν την καρκινογένεση. Για παράδειγμα, ο φαινότυπος των σχετιζόμενων με τον όγκο μακροφάγων (Μ2) ίσως είναι αρκετά διαφορετικός σε σύγκριση με τα φυσιολογικά μακροφάγα (Μ1). Τα Μ2 μακροφάγα ίσως επίσης επηρεάζουν άμεσα τα κύτταρα του όγκου και προωθούν την επιθετικότητα. Για παράδειγμα, τα μακροφάγα ίσως έχουν ρόλο κλειδί στην απελευθέρωση των προστατικών καρκινικών κυττάρων από την ανδρογονο-εξάρτηση η οποία είναι ένα κρίσιμο βήμα στην εξέλιξη κακοήθειας. Τα ουδετερόφιλα είναι επίσης σημαντικά κύτταρα του μικροπεριβάλλοντος. Μπορούν να προωθήσουν την αποδόμηση του όγκου αλλά ίσως επίσης να έχουν την αντίθετη επίδραση και να αυξήσουν την ανάπτυξη των κυττάρων του όγκου. Αρκετές χημειοκίνες που δρουν στον  υποδοχέα  CXCR2 (ή υποδοχέα ιντερλευκίνης 8) είναι γνωστές σαν αγγειογενετικοί παράγοντες που παράγονται εντός των όγκων και αυτό φαίνεται να εμπλέκει την εξαρτημένη από ουδετερόφιλα απελευθέρωση του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα Α (Vascular Endothelial Growth Factor A, VEGFA). Ένας καταρράκτης από γεγονότα που περιλαμβάνει την στρατολόγηση ουδετερόφιλων που ακολουθείται από  απελευθέρωση του VEGF και της μεταλλοπρωτεΐνάσης 9 του υποστρώματος (MMP9),  προωθείται από αυτές τις χημειοκίνες, που στη συνέχεια οδηγεί στην ενδοθηλιακή κυτταρική διήθηση και στο σχηματισμό αγγείων. Πειραματικά, γεγονότα όπως ο μετασχηματισμός του Ras φαίνεται να ενισχύουν αυτό τον καταρράκτη. Επιπλέον, οι ινοβλάστες σε έναν όγκο μπορούν επίσης να προωθήσουν την ογκογένεση. Αυτοί περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων, ινοβλάστες όγκου όπως σχετιζόμενους με καρκίνωμα ινοβλάστες (Carcinoma-Associated Fibroblasts, CAFs) που αυξάνουν την ανάπτυξη του όγκου και την αγγειογένεση μέσω έκφρασης του CXCL12. Ο  CXCL12  έναν προσδέτης για τον ευρέως κατανεμημένο υποδοχέα χημειοκινών CXCR4, προωθεί την αγγειογένεση με στρατολόγηση πρόδρομων διαιρούμενων από τον μυελό που συνεισφέρουν στην ανάπτυξη αγγείων. Όμοια με τα μακροφάγα του όγκου, τα CAFs έχουν διακριτό φαινότυπο σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς ινοβλάστες που ούτε παράγουν CXCL12 ούτε επηρεάζουν την αγγειογένεση και μόνο περιθωριακά συνεισφέρουν στην ανάπτυξη του όγκου.

Άλλα σημαντικά κύτταρα του μεσοσυνδετικού ιστού είναι οι μυοϊνοβλάστες οι οποίοι έχουν διαφορετικές λειτουργίες σε διαφορετικά όργανα. Οι μυοϊνοβλάστες προσκολλώνται στα επιθηλιακά ή στα αδενικά κύτταρα και παράγουν αρκετούς αυξητικούς παράγοντες, κυτταροκίνες, χημειοκίνες και εξωκυτταρικά συστατικά. Εκφράζουν πολλούς υποδοχείς και αποτελούν πηγή και στόχο διαλυτών μεσαζόντων. Οι μυοϊνοβλάστες ενεργοποιούνται όταν η ακεραιότητα του ιστού υποχωρεί γεγονός που ίσως επιτείνει ενεργά την ανάπτυξη του όγκου και με επέκταση αρχίζει η εισβολή του ιστού ειδικά στο παχύ έντερο και το ήπαρ.

Τα λιποκύτταρα έχουν επίσης αναγνωριστεί πρόσφατα ως σημαντικά συστατικά του μικροπεριβάλλοντος του όγκου.  Η έντονη ανησυχία για την παχυσαρκία στις Ηνωμένες Πολιτείες έχει ενισχύσει την άποψη για τη σχέση μεταξύ λιποκυττάρων και καρκίνου. Η παχυσαρκία αποτελεί  έναν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για αρκετούς τύπους καρκίνου, ειδικά για εκείνους με ισχυρό φλεγμονώδες περιεχόμενο. Τα λιποκύτταρα είναι σημαντικοί παραγωγείς ποικίλων βιολογικά ενεργών μορίων που επηρεάζουν την φλεγμονή και την αγγειογένεση και ο λιπαρός ιστός είναι ένα αυθεντικό ενδοκρινές και παρακρινές όργανο που εκκρίνει αρκετές ειδικές κυτταροκίνες, καθώς και μεταλλοπρωτεϊνάσες που προωθούν την διαδικασία φλεγμονής και την αγγειογένεση.

Ένα ερώτημα κλειδί που παραμένει είναι το εάν  έρχεται πρώτα η δυσλειτουργία των επιθηλιακών κυττάρων ή η δυσλειτουργία του μικροπεριβάλλοντός τους. Δεν υπάρχει συγκεκριμένος λόγος που να ορίζει ότι η καρκινογένεση αρχίζει απαραίτητα με επιθηλιακή δυσλειτουργία, ειδικά επειδή τα υποκείμενα κύτταρα του συνδετικού ιστού ελέγχουν την επιθηλιακή διαφοροποίηση κατά την διάρκεια της εμβρυογένεσης. Πρόσφατες μελέτες σε κλινικά υλικά που λήφθηκαν από καρκινώματα μαστού και παχέος εντέρου δείχνουν ότι συμβαίνουν γενετικές αλλαγές στο στρώμα κατά την διάρκεια των πρώιμων σταδίων της ανθρώπινης καρκινογένεσης και προτείνουν ότι ένα ασταθές γενετικά στρώμα μπορεί να βοηθήσει την περαιτέρω γενετική αστάθεια στο υπερκείμενο επιθήλιο. Μια πρόσφατη υπόθεση προτείνει ότι η χρόνια υποξία του ιστού εντός του μικροπεριβάλλοντος του όγκου ίσως ευνοεί την μεταλλαξιογένεση στο στρώμα, που στη συνέχεια προωθεί την περαιτέρω μεταλλαξιογένεση και γενετική αστάθεια στο γειτονικό επιθήλιο. Όλα αυτά τα ευρήματα απαιτούν επαναξιολόγηση των προηγούμενων θεωριών ότι το στρώμα έχει μόνο έναν δευτερεύοντα ρόλο στην γένεση των καρκινωμάτων.          

Καθώς το μικροπεριβάλλον έχει τέτοιο κρίσιμο ρόλο στην καρκινογένεση και τη μετάσταση, αναπαριστά έναν κρίσιμο στόχο όχι μόνο για τη θεραπεία του καρκίνου αλλά και σε στρατηγικές προστασίας. Η λογική της χημειοπροστασίας είναι απλή, είναι προτιμότερο να διορθώνεις κάτι στα πρώτα στάδια της δυσλειτουργίας προτού αυτή γίνει ανεπανόρθωτη. Το μικροπεριβάλλον του αναπτυσσόμενου καρκινώματος είναι ένας φανερός στόχος για χημειοπροστασία, αν και στο παρελθόν η έρευνα για τον καρκίνο επικεντρωνόταν στον έλεγχο του δυσλειτουργικού επιθηλίου. Υπάρχει ήδη πληθώρα πληροφοριών για ειδικά κύτταρα και μόρια στο μικροπεριβάλλον του όγκου που είναι σήμερα στόχοι θεραπείας του καρκίνου. Όλοι αυτοί οι στόχοι πρέπει να διερευνηθούν για την χρησιμότητα τους στη χημειοπροστασία. 
   
Κυτταρικοί στόχοι για χημειοπροστασία στο μικροπεριβάλλον                
Κατά τα πρώιμα στάδια της καρκινογένεσης, όλα τα κύτταρα στο μικροπεριβάλλον είναι στόχοι χημειοπροστασίας επειδή μη λειτουργικά δίκτυα κυτταροκινών, που προωθούν την καρκινογένεση είναι εδραιωμένα σε αυτά τα κύτταρα. Οι χημειοπροστατευτικοί παράγοντες μπορούν να κατευθυνθούν προς την ρύθμιση και την κανονικοποίηση της λειτουργίας των μακροφάγων, των κοκκιοκυττάρων, των λεμφοκυτάρων, των ενδοθηλιακών κυττάρων και των σχετικών τους περιστοιχιζόμενων κυττάρων, καθώς και των ινοβλαστών.              
Τα μακροφάγα είναι κρίσιμοι συμμετέχοντες στην μετανάστευση κυττάρων του όγκου, στην διήθηση και την μετάσταση. Αυτά τα συναφώς ανταποκρινόμενα κύτταρα του μικροπεριβάλλοντος μπορούν είτε να προωθήσουν το σχηματισμό του εξωκυτταρικού υποστρώματος ή να επιταχύνουν την καταστροφή του, ενώ είναι πρωταρχικές πηγές αέριων σηματοδοτικών μορίων, όπως το ενεργό οξυγόνο και τα αζωτούχα είδη που μπορεί να είναι μεταλλαξιογόνα και καρκινογενετικά, καθώς και των προσταγλανδινών που ρυθμίζουν την φλεγμονή. Έτσι έχουν γίνει στόχοι για πολλούς φαρμακολογικούς παράγοντες που περιέχουν καταστολείς της σύνθεσης και της λειτουργίας της συνθάσης οξειδίου του αζώτου (iNOS) και καταστολείς της σύνθεσης και της λειτουργίας της κυκλοξυγενάσης 2 (COX2), επιπλέον των ανταγωνιστών των κυτταροκινών που παράγουν.            

Μικρότερη προσοχή έχει δοθεί στα λεμφοκύτταρα ως στόχοι για χημειοπροστασία. Πρόσφατες μελέτες για τον ρόλο της σηματοδότησης Smad  (μονοπάτι για τον TGFβ) στα Τ κύτταρα  και την σημασία  της στην καταστολή του γαστροεντερικού καρκίνου, δείχνει ότι η επιλεκτική απώλεια της εξαρτώμενης από  SMAD4 σηματοδότησης στα στρωματικά Τ κύτταρα οδηγεί σε επιθηλιακούς καρκίνους στον γαστροεντερικό αυλό ποντικιών, γεγονός που δεν συμβαίνει με απαλοιφή του Smad4 γονιδίου μόνο στο επιθήλιο. Απώλεια της σηματοδότησης TGFβ είναι ένα συχνό συμβάν στα πρώιμα στάδια του ανθρώπινου γαστροεντερικού καρκίνου και αυτές οι μελέτες επομένως προτείνουν ότι αυξημένη στρωματική  TGFβ σηματοδότηση θα μπορούσε να είναι χημειοπροστατευτική κατά τα πρώτα στάδια της καρκινογένεσης. Νέα συνθετικά τριτερπενοειδή όπως τα παράγωγα του ολεανολικού οξέος (2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9-dien-28-oic acid, CDDO) και το ιμιδαζολικό παράγωγο του, έχουν δείξει να διευκολύνουν τη σηματοδότηση Smad και να αυξάνουν την έκφραση των TGFβ εξαρτημένων γονιδίων, όπως ο PAI1 (plasminogen activator inhibitor-1) και ο υποδοχέας TGFβ τύπου 2.

Μοριακοί στόχοι για χημειοπροστασία στο μικροπεριβάλλον 
Υπάρχουν πολλοί μοριακοί στόχοι στο μικροπεριβάλλον και πολλά φάρμακα που είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρούν με αυτούς τους στόχους. Οι μεταγραφικοί παράγοντες και οι σχετιζόμενες ρυθμιστικές πρωτεΐνες, λόγω των πλειοτροπικών ενεργειών σε πολλά γονίδια, είναι ένας προφανής στόχος για χημειοπροστασία, ειδικότερα λόγω του ότι η καρκινογένεση περιλαμβάνει κυρίως δυσλειτουργία διάφορων γονιδίων.

Όσον αφορά το μικροπεριβάλλον, οι μεταγωγείς σημάτων και οι ενεργοποιητές της μεταγραφής (signal transducers and activators of transcription, STATs), ο πυρηνικός παράγοντας κΒ (nuclear factor κB, NFκB), ο επαγόμενος από υποξία παράγοντας 1 (hypoxia-inducible factor 1, HIF1) αποτελούν ιδιαίτερα ελκυστικούς στόχους καθώς αυτοί οι τρεις παράγοντες είναι γνωστό ότι εμπλέκονται στη ρύθμιση της φλεγμονής, στην επούλωση πληγών και στην αγγειογένεση. 

Οι STATs υπερεκφράζονται ουσιωδώς σε πολλούς καρκίνους και η φωσφορυλίωση τους ρυθμίζεται από ένα σύνολο κινασών (JAKs), φωσφατασών και δεσμευτικών πρωτεϊνών που έχουν γίνει στόχοι ανάπτυξης φαρμάκων.  Έχει βρεθεί πρόσφατα ότι συνθετικά τριτερπενοειδή είναι ισχυρώς ενεργά στην ρύθμιση της φωσφορυλίωσης των STAT3 και STAT5 και αποτελούν δυναμικούς παράγοντες χηειοπροστασίας για αδενοκαρκινώματα του πνεύμονα σε ποντίκια. Μελέτες με συστοιχίες γονιδίων έχουν δείξει ότι ο STAT3 επάγει ισχυρά  πολλά γονίδια που εμπλέκονται στην επούλωση πληγών και την επιδιόρθωση. Πιο συγκεκριμένα το STAT3 έχει την ιδιότητα να αυξάνει την έκφραση των γονιδίων του ινοδωγόνου σε καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα και το ινοδωγόνο μπορεί να προωθήσει την ανάπτυξη του όγκου και τη μετάσταση με το να ελέγχει την κυτταρική προσκόλληση, την διήθηση, την αγγειογένεση και την χημειοταξία. Η μεταγραφική δραστικότητα του STAT3 είναι επίσης αξιοσημείωτα αυξημένη in vivo σε ποντίκια σε χρόνια φλεγμονή.

Ο κρίσιμος ρόλος του ΝFκB και των σχετιζόμενων πρωτεϊνών του σε πολλές πλευρές της φλεγμονής υποδεικνύει ότι και αυτός επίσης είναι σημαντικός στόχος για χημειοπροστάσια κατευθυνόμενη στο μικροπεριβάλλον. Η οικογένεια των μεταγραφικών παραγόντων ΝFκB και οι διάφορες κινάσες που ρυθμίζουν τον ΝFκB (όπως η φωσφατιδιλοϊνοσιτόλη-3-κινάση, PI3K–Akt) εκτός από το ότι συμμετέχουν στην ρύθμιση πολλών γονιδίων που απαιτούνται για την κυτταρική ανάπτυξη, την επιβίωση και την διήθηση, είναι ισχυροί προ-φλεγμονώδεις παράγοντες της αύξησης της  COX2. Χημειοπροστατευτικοί παράγοντες μερικοί εκ των οποίων είναι υπό κλινική δοκιμή όπως η κουρκουμίνη, η Ν-ακέτυλο κυστεΐνη, η ΕGCG (epigallocatechin-3-gallate) από το πράσινο τσάι, η σιλιμπιλίνη, η ξανθοχουμόλη και η δεγουελίνη όλοι ρυθμίζουν την   Akt και τον ΝFkΒ στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Πολλοί από αυτούς τους παράγοντες έχει βρεθεί ότι είναι δυναμικοί αναστολείς της αγγειογένεσης και η αναστολή της αγγειογένεσης φαίνεται να είναι ένας μηχανισμός κλειδί για την αναστολή της ανάπτυξης του όγκου σε ζωικά μοντέλα. 

Οι αντι-αγγειογενετικές δράσεις της σουλφοραφάνης έχουν συνδεθεί με την αναστολή του ΝFκB. Ενδοθηλιακή ενεργότητα του ΝFκB συσχετίζεται με αγγειογένεση ενώ η αναστολή του συσχετίζεται με καταστολή της αγγειογένεσης. Η ανακάλυψη νέων φαρμάκων κατευθυνόμενων στην λειτουργία του ΝFκB έιναι ένα ενεργό πεδίο έρευνας και σίγουρα θα παράξει νέους παράγοντες χημειοπροστασίας. Η αγγειογένεση που εξαρτάται από την φλεγμονή φαίνεται να είναι μια κεντρική δύναμη στην ανάπτυξη και την επέκταση του όγκου και αυτό ενισχύεται από αποδείξεις ότι αναστολή της φλεγμονής αποτρέπει την αγγειογένεση. Η ενεργοποίηση των Akt και ΝFκB σχετίζεται με τον καταρράκτη υπερρύθμισης της σουρβιβίνης, έναν αναστολέα της απόπτωσης, σε κύτταρα του όγκου και αυτό έχει συσχετιστεί με αγγειογενετικό δυναμικό. Η σουρβιβίνη υπερεκφράζεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα σε απάντηση του VEGF και εμβολιασμός κατά της σουρβιβίνης αναστέλλει την αγγειογένεση. Επομένως, η στόχευση ενός περιορισμένου σηματοδοτικού μονοπατιού μπορεί να καταστείλει την φλεγμονώδη αγγειογένεση.

Παρόμοια, ο HIF1, ένας κύριος ρυθμιστής στον έλεγχο της ομοιόστασης του ιστού, κρίσιμος στις προσαρμοστικές απαντήσεις της οξυγόνωσης του ιστού καθώς και στη σηματοδότηση του αυξητικού παράγοντα, αποτελεί ένα στόχο κλειδί στην πρόληψη και την θεραπεία του καρκίνου. Αν και ο HIF1 συνεισφέρει σε έναν επεμβατικό, θανατηφόρο φαινότυπο στο καρκινικό κύτταρο, στο μικροπεριβάλλον, μεταβολικές απαντήσεις που ενεργοποιούνται από τον HIF1 απαιτούνται για την διήθηση των μυελοειδών κυττάρων στα πρώιμα στάδια της φλεγμονής. Η υπομονάδα HIF1α είναι προς το παρόν στόχος σημαντικής ανάπτυξης φαρμάκων για θεραπεία. Για παράδειγμα, ο δυναμικός χημειοπροστατευτικός παράγοντας, σουλφοραφάνη, ελέγχει την λειτουργία του HIF1 στα ενδοθηλιακά κύτταρα με αναστολή της έκφρασης της  HIF1α και HIF1-ρυθμιζόμενων γονιδίων. Πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν ότι και άλλοι χημειοπροστατευτικοί παράγοντες, όπως τα εκχυλίσματα πράσινου τσαγιού και η καθαρή EGCG, η ρεσβερατρόλη και η απιγενίνη, επίσης στοχεύουν την  HIF1α.

Επομένως η HIF1α βρίσκεται στο σταυροδρόμι κύριων σηματοδοτικών μονοπατιών που εμπλέκονται στην ογκογενετική αναδιάταξη του ιστού καθώς η ενεργοποίηση του προωθεί την αγγειογένεση και την φλεγμονή. Παρ’ όλα αυτά πρέπει να δοθεί προσοχή στο γεγονός ότι σε μερικές περιπτώσεις η αναστολή είτε της HIF1α είτε του σχετικού παράγοντα HIF2α μπορεί να προωθήσει την ανάπτυξη του όγκου. Αυτές οι διλειτουργικές δράσεις των HIF φαίνεται ότι εξαρτώνται από το περιεχόμενο του μικροπεριβάλλοντος των καρκινικών κυττάρων. 

Απόπτωση και χημειοπροστασία
H απόπτωση διεγείρεται από μια φάση έναρξης που εξαρτάται πολύ από τον κυτταρικό τύπο και από το αποπτωτικό ερέθισμα   (π.χ. οξειδωτικό στρες, βλάβη στο DNA, διακυμάνσεις ιόντων και κυτταροκίνες). Στην επόμενη δραστική φάση το κύτταρο υπόκειται σε διακριτές βιοχημκές αλλαγές που έχουν σαν αποτέλεσμα τη συστηματική ενεργοποίηση καταβολικών υδρολασών (δηλαδή πρωτεασών και νουκλεασών). Αυτά τα ένζυμα συμμετέχουν στην φάση αποσύνθεσης της απόπτωσης με την θραυσματοποίηση πρωτεϊνών και DNA. Οι δραστικοί μηχανισμοί της απόπτωσης έχουν αρκετά συστατικά και δύο μόνο δραστικοί μηχανισμοί που σχετίζονται με την ενεργοποίηση κασπασών, ο εξωγενής ή μεσολαβούμενος από τον υποδοχέα νέκρωσης και ο εγγενής ή μεσολαβούμενος από τα μιτοχόνδρια, έχουν χαρακτηριστεί εκτεταμένα.

 Το εξωγενές μονοπάτι της απόπτωσης ενεργοποιείται στην κυτταρική επιφάνεια όταν ένας ειδικός προσδέτης δεσμεύεται με τον αντίστοιχό του επιφανειακό υποδοχέα νέκρωσης. Οι υποδοχείς νέκρωσης (π.χ. ο υποδοχέας παράγοντα νέκρωσης όγκου ή tumor necrosis factor receptor [ΤΝFR], ο υποδοχέας αποπτωτικού προσδέτη σχετικού με TNF ή TNF-related apoptosis inducing ligand [TRAIL] receptor,  και ο Fas) ανήκουν στην υπερ-οικογένεια των TNFR. Μετά την δέσμευση του προσδέτη οι υποδοχείς νέκρωσης σχηματίζουν συστάδες στην πλασματική μεμβράνη και προωθούν τη στρατολόγηση προσαρμοστικών πρωτεϊνών. Σε κύριους κυτταρικούς τύπους η ενεργοποίηση της κασπάσης 8 από το ζυμογόνο της μέσω αλληλεπίδρασης αυτού με προσαρμοστικές πρωτεΐνες, είναι επαρκής για να προωθήσει την πρωτεολυτική διαδικασία που έχει σαν αποτέλεσμα την αποπτωτική κυτταρική αποσύνθεση. Η κασπάση 8 επίσης στοχεύει την Bid πρωτεΐνη η οποία είναι ένα προ-αποπτωτικό μέλος της οικογένειας Bcl-2, που με την σειρά της μπορεί να προωθήσει το σχηματισμό πόρων στην μεμβράνη των μιτοχονδρίων επιτρέποντας την απελευθέρωση αποπτωτικών μιτοχονδριακών πρωτεϊνών όπως το κυτόχρωμα C και η ενδονουκλεάση G. H Bid πρωτεΐνη μπορεί επίσης να προωθήσει  αλλαγές στην διαμόρφωση της πρωτεΐνης  Bax που της επιτρέπουν να τοποθετηθεί στην έξω μιτοχονδριακή μεμβράνη όπου η Bax μπορεί να συνεργαστεί με το εξαρτώμενο από δυναμικό ανιοντικό κανάλι (voltage-dependent anion channel) και να δώσει συμπλέγματα που προωθούν το σχηματισμό πόρων στην έξω μιτοχονδριακή μεμβράνη επιτρέποντας την απελευθέρωση αποπτωτικών μιτοχονδριακών πρωτεϊνών.

Το εγγενές μονοπάτι της απόπτωσης βασίζεται απλά στην αύξηση της διαπερατότητας των μιτοχονδριακών μεμβρανών για απελευθέρωση αποπτωτικών μιτοχονδριακών πρωτεϊνών και η οικογένεια των Bcl-2 παίζει σημαντικό ρόλο στην ρύθμιση αυτού του μονοπατιού. Κατά την διάρκεια συνθηκών κυτταρικής έντασης, τα αντιαποπτωτικά μέλη της οικογένειας Bcl-2  (π.χ. Bcl-2 και Bcl-XL) μπορεί να αποσταθεροποιηθούν από την επαγωγή των προαποπτωτικών μελών της οικογένειας Bcl-2  (π.χ. Bax, Bad, και Bak) και να μειωθεί η αναλογία τους. Έτσι σχηματίζονται πόροι στην έξω μεμβράνη των μιτοχονδρίων απελευθερώνοντας αποπτωτικές πρωτεΐνες που ενεργοποιούν την κασπάση και επάγουν την απόπτωση. 

Πολλοί από τους χημειοπροστατευτικούς παράγοντες μπορούν να ενεργοποιήσουν κασπάσες μέσω των εγγενών δραστικών μηχανισμών που ρυθμίζονται από τα μέλη της οικογένειας Bcl-2 (π.χ. αναστολή της έκφρασης της  Bcl-2 ή επαγωγή της έκφρασης της  Bax) ή τη διαπερατότητα των μιτοχονδρίων ενώ άλλοι παράγοντες (π.χ. ΕGCG) μπορεί να χρησιμοποιούν εξωγενείς δραστικούς μηχανισμούς.

Επιμέλεια κ συγγραφή κειμένου: Ρουμελιώτης Θοδωρής